A pesar de la persecución de los sasánidas en Persia y de los emperadores en Roma, el maniqueísmo se extendió rápidamente. Alcanzó su mayor éxito en los países al este de Persia. En el año 1000 d.C. el historiador árabe Al-Beruni escribió: "La mayoría de los turcos orientales, los habitantes de China y el Tíbet, y un número en la India, pertenecen a la religión de Manes".
Una generación después de la muerte de Manes, sus seguidores se habían asentado en la costa de Malabar. Las inscripciones chinas de Kara Belgassum, que una vez se pensó se referían a los nestorianos, sin duda, se refieren a la presencia del maniqueísmo. La tribu turca de los Tuguzguz en 930 amenazó a los mahometanos con represalias contra su poder si los maniqueos en Samarcanda eran molestados por el Príncipe de Chorazan, en cuyo dominio eran muy numerosos.
En Persia y Babilonia parece que el maniqueísmo nunca fue la religión predominante, pero los maniqueos disfrutaron de una gran prosperidad y tolerancia sobre todo bajo el dominio musulmán. Algunos califas eran muy favorables al maniqueísmo, y tenía un número de simpatizantes secretos en el Islam. Aunque no eran numerosos en la capital, Bagdad, estaban esparcidos en los pueblos y aldeas de Iraq. Su prosperidad y las relaciones sociales con los no maniqueos despertaron la indignación de los puritanos entre los seguidores de Manes, produciéndose la herejía de Miklas, un asceta persa del siglo VIII.
El maniqueísmo adoptó tres apócrifos cristianos, el Evangelio de Tomás, la Enseñanza de Addas y el Pastor de Hermas, formándose la leyenda de que Tomás, Addas y Hermas, fueron los tres primeros apóstoles del sistema de Manes.
Se supone que Addas lo difundió en Oriente, Tomás en Siria y Hermas en Egipto. El maniqueísmo era ciertamente conocido en Judea antes de la muerte de Manes.
San Efrén (378) se quejó de que no había ningún país más infectado del maniqueísmo que Mesopotamia en su época. El hecho de que fue combatido por Eusebio de Emeso, Jorge y Apolinario de Laodicea, Diodoro de Tarso, San Juan Crisóstomo de Antioquía, San Epifanio de Salamina y Tito, Obispo de Bostra, muestra cuan temprano y ubicuo era el peligro del maniqueísmo en Asia occidental.
Hacia el año 404 d.C., Julia, una señora de Antioquía, trató con su riqueza y cultura, de convertir la ciudad de Gaza al maniqueísmo, pero sin éxito. En Jerusalén, san Cirilo dio la bienvenida a muchos maniqueos conversos entre sus catecúmenos y refutó sus errores en detalle. San Nilo sabía de maniqueos secretos en el Sinaí antes del año 430 d.C.
En ningún país el maniqueísmo entró con más éxito en la vida cristiana que en Egipto. Uno de los gobernadores de Alejandría durante la época de Constantino era maniqueo y trataba a los obispos católicos con gran severidad.
En el Imperio Romano oriental llegó al cenit de su poder hacia el año 375-400 d.C., para después disminuir rápidamente. Pero a mediados del siglo VI volvió a extenderse. El emperador Justiniano I discutió con ellos. El maniqueo Fotino discutió públicamente con Pablo, el Persa. El maniqueísmo obtuvo adeptos entre las clases más altas de la sociedad. Barsimes, el prefecto nestoriano de Teodora, era un maniqueo declarado.
Los maniqueos, usando el nombre de paulicianos, o bogomilas, invadieron de nuevo el Imperio Bizantino, después de haber permanecido ocultos durante un tiempo en el territorio musulmán. Los siguientes son edictos imperiales contra el maniqueísmo: Diocleciano Alejandría (296) ordena al procónsul de África que los persiga; habla de ellos como una secta sórdida e impura recientemente llegada de Persia. Sus líderes y propagadores deben ser quemados, junto con sus libros. Sus adeptos, decapitados. La gente notoria, condenados a las minas y sus bienes confiscados. Este edicto se mantuvo en vigor en tiempos de Constantino y Constancio.
Bajo Juliano el Apóstata parece que se toleró el maniqueísmo. Valentiniano I y Graciano persiguieron a los maniqueos. Teodosio I, mediante un edicto de 381, declaró a los maniqueos sin derechos civiles e incapaces de disposición testamentaria. Al año siguiente, los condenó a muerte; entonces llamados encratitas, sacofores e hidroparastataes.
Valentiniano II confiscó sus bienes, anuló sus testamentos y los envió al exilio. Honorio, en 405, invalidó sus contratos, los declaró fuera de la ley y criminales públicos. En 445, Valentiniano III renovó los edictos de sus predecesores. Anastasio condenó a muerte a todos los maniqueos. Justino y Justiniano decretaron la pena de muerte, no solo contra los maniqueos obstinados en su herejía, sino contra los conversos salidos del maniqueísmo que se mantenían en contacto con sus antiguos correligionarios, o que no los denunciaban a los magistrados. Se decretaron duras penas contra los oficiales del estado que no denunciaran a sus colegas maniqueos, y contra todos los que tuviesen libros maniqueos. Fue una guerra de exterminación dentro del Imperio Bizantino.
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